Preisträger aus dem Bereich Toxikologie 2011

Prof. Dr. med. Alexander Bürkle aus Konstanz erhält den GT-Toxicology-Preis 2011

• Prof. Dr. med. Alexander Bürkle wurde während der Frühjahrstagung der Gesellschaft für Toxikologie in Frankfurt mit dem GT-Toxicology-Forschungspreis 2011 ausgezeichnet. Dieser Preis wird von der Deutschen Gesellschaft für Toxikologie (GT), der Zeitschrift Toxicology und dem Elsevier-Verlag gestiftet.

• • Prof. Dr. med. Alexander Bürkle ist Ordinarius für Molekulare Toxikologie im Fachbereich Biologie der Universität Konstanz und erforscht die Zusammenhänge zwischen den Funktionen der DNA-Reparatur und dem Alterungsprozess sowie der Krebsentstehung. Seine Arbeit konzentriert sich dabei auf die Poly(ADP-Ribosyl)ierung von Proteinen, eine posttranslationale Modifikation, die von Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen unter Verbrauch von NAD+ katalysiert wird. Im Falle der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 [PARP-1] führt der Kontakt mit DNA-Strangbrüchen zur sofortigen und starken katalytischen Aktivierung des Enzyms. PARP-1 spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen DNA-Reparatur-Pfaden und diversen anderen biologischen Phänomenen wie z.B. Entzündungsreaktionen. Hemmung der zellulären PARP-1-Aktivität mittels niedermolekularer Inhibitoren oder molekulargenetischer Intervention führt zu verlangsamter Reparatur von DNA-Schäden, was entweder zum Zelltod oder zu verstärkter Mutagenese und Karzinogenese führen kann.
    Anhand vergleichender Studien zwischen verschiedenen Säugetierarten konnte Bürkle und seine Gruppe bereits in der Vergangenheit eine positive Korrelation zwischen maximal stimulierbaren PARP-1-Aktivität in mononukleären Leukozyten des peripheren Bluts (PBMC) und der Lebensspanne von Säugetierarten nachweisen, was nicht durch ein unterschiedliches Expressionsniveau bedingt war. In Publikation #1 konnte stattdessen anhand der (langlebigen) Spezies Mensch und der (kurzlebigen) Spezies Ratte qualitative, durch die Primärsequenz der PARP-1 bedingte Unterschiede in der Effizienz der beiden Enzymversionen nachgewiesen werden.
    In Publikation #2 wurde der Phänotyp von gentechnisch veränderten Mäusen mit zusätzlicher Expression der Human-Version der PARP-1 beschrieben. Entgegen der Ausgangshypothese war die DNA-Reparaturfähigkeit in Zellen (Thymozyten) dieser Mäuse nicht beschleunigt, sondern verlangsamt. Ebenfalls entgegen der Ausgangshypothese entwickelten die Tiere alternsabhängige pathologische Befunde früher als die Kontrolltiere, wiesen ein verändertes Tumorspektrum sowie verstärkte Entzündungsphänomene auf und hatten eine deutlich verkürzte Lebensspanne. Anhand weitere Studien mit neuen Tiermodellen versucht die Arbeitsgruppe derzeit die Zusammenhänge zwischen PARP-1-Aktivität, DNA-Reparatur, Entzündung und dem Alterungsprozess weiter auszuleuchten.
    In einem alternativen Ansatz arbeitet die Gruppe um Alexander Bürkle auch an pharmakologischen Zugängen zur Steigerung der Poly(ADP-Ribosyl)ierungskapazität von Zellen. In Publikation #3 wurde gezeigt, dass die ex vivo Supplementation von humanen PBMC mit Nikotinsäure die zelluläre NAD+-Konzentration signifikant steigert, eine verstärkte und länger anhaltende Poly(ADP-Ribose)-Produktion nach gentoxischer Behandlung bewirkt und die Zytotoxizität DNA-schädigender Einwirkungen vermindert. In derzeit laufenden Arbeiten werden weitere biologische Endpunkte wie DNA-Reparatur und genomische Instabilität untersucht.
    
    

    Ausgewählte Publikationen aus dem Jahr 2010:

     

  • Beneke S, Scherr A-L, Ponath V, Popp O, Bürkle A (2010) Enzyme characteristics of recombinant poly(ADP-ribose) polymerases-1 of rat and human origin mirror the correlation between cellular poly(ADP-ribosyl)ation capacity and species-specific life span. Mech Ageing Dev, 131: 366-369.

  • Mangerich A, Herbach N, Hanf B, Fischbach A, Popp O, Moreno-Villanueva M, Bruns OT, Bürkle A (2010) Inflammatory and age-related pathologies in mice with ectopic expression of human PARP-1. Mech Ageing Dev 131:389-404.

  • Weidele K*, Kunzmann A*, Schmitz M, Beneke S, Bürkle A (2010) Ex-vivo supplementation with nicotinic acid enhances cellular poly(ADP-ribosyl)ation and improves cell viability in human peripheral blood mononuclear cells. Biochem Pharmacol, 80:1103-12. (*equal contribution)

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Dr. Jörg Fahrer aus Ulm wird mit dem „Young Scientist Toxicology Award“ 2011 ausgezeichnet

Dr. Jörg Fahrer aus der Arbeitsgruppe von Professor Dr. Holger Barth am Institut für Pharmakologie und Toxikologie des Universitätsklinikums Ulms (Ärztlicher Direktor Professor Dr. Peter Gierschik) wurde im Rahmen der 77. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie (DGPT) in Frankfurt mit dem Toxikologie-Nachwuchspreis 2011, dem „Young Scientist Toxicology Award“ ausgezeichnet. Der Preis wird von der Firma Merck KGaA gestiftet.

Jörg Fahrer erhielt diesen Preis für seine Arbeiten zur Entwicklung neuartiger molekularer Transportsysteme auf der Basis genetisch veränderter Bakterientoxine. Die Ulmer Arbeitsgruppe kann ihre biotechnologisch hergestellten Transporter nutzen, um damit erfolgreich pharmakologisch wirksame Moleküle in menschliche Zellen, beispielsweise Tumorzellen, zu transportieren. Daher sind solche Systeme nicht nur attraktive molekulare Werkzeuge in der pharmakologischen und zellbiologischen Forschung, sondern könnten auch Grundlage für die Entwicklung zukünftiger Medikamente sein.

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Dr. Alexander Lang aus Freiburg wird ebenfalls mit dem „Young Scientist Toxicology Award“ 2011 ausgezeichnet

Dr. Alexander Lang erhielt den Young Scientist Toxicology Award für seine Arbeit über die Toxinkomplexe der Photorhabdus luminescens, eines insektenpathogenen Enterobakteriums. Die beiden untersuchten Toxin-Komplexe wirken synergistisch und führen zu einer Hemmung der Funktion von Immunzellen. Interessanterweise sind die Photorhabdus Toxin-Komplexe nicht nur für Insekten, sondern auch für Säugerzellen hoch toxisch. Bei seinen Untersuchungen zeigte sich, dass die enzymatische Aktivität in den C-Komponenten der Toxin-Komplexe lokalisiert ist. Die erste von Dr. Lang untersuchte C-Komponente, TccC3, wirkt direkt auf das Aktinzytoskelett. Dieses Toxin ADP-ribosyliert Aktin, wodurch es zu einer sehr starken Polymerisation kommt. Dies ist von besonderer Bedeutung, da alle bisher bekannten Aktin-ADP-ribosylierenden Toxine zu einer Depolymerisation führen. Außerdem konnte er zeigen, dass die ADP-Ribosylierung von Aktin durch das Photorhabdus Toxin zu einer Verdrängung eines wichtigen Aktin-bindenden Faktors (Thymosin-β4) führt, der die Aktin-Polymerisation normalerweise hemmt. Bei der zweiten von der Arbeitsgruppe untersuchten C-Komponente, TccC5, konnten sie zeigen, dass diese Rho GTPasen modifiziert, die ebenfalls durch ADP-Ribosylierung modifiziert werden. Dadurch sind die Rho GTPasen permanent aktiv, was somit auch zu einer Polymerisation von Aktin führt. 

Somit konnte durch die Untersuchungen der molekulare Mechanismus sowie die biologische Bedeutung dieser neuen Toxinfamilie geklärt werden.

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Priv.Doz. Dr. Joachim Orth aus Freiburg wird der Posterpreis 2011 für das beste Poster aus dem Bereich Toxikologie verliehen

Priv.Doz. Dr. Joachim Orth vom Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikolgie der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg erhält für seine Arbeit zu "Cell-free synthesis and characterization of a novel cytotoxic pierisin-like protein from the cabbage butterfly Pieris rapae" den Posterpreis aus dem Bereich Toxikologie.

Kurzfassung:

Der Pierisin-ähnliche Proteine gehören zu einer wachsenden Familie von ADP Ribosyltransferasen, die in verschiedenen Spezies weißer Schmetterlinge(Weißlinge) nachgewiesen wurden. Sie können aus Extrakten von Raupen, Puppen oder Schmetterlingen wie z.B. des kleinen Kohlweißlings (Pieris rapae) isoliert werden. Das aktuell charakterisierte Pierisin-1b führt in humanen Krebszellen zu einer Induktion der Apoptose. Sequenzvergleiche zeigen eineHomologie zu bakteriellen Toxinen mit ADP-Ribosyltransferase-Aktivität, wie z.B.der aktiven Domäne von Choleratoxin und Pertussistoxin. Alle bisher beschriebenen ADP-Ribosyltransferasen modifizieren Proteine. Daher ist es sehr überraschend, dass Pierisin nicht Proteine, sondern DNA ADP-ribosyliert. Pierisin überträgt einen ADP-Riboserest von NAD+ auf Guanosin-Reste in DNA. Die DNA Addukte scheinen zu der beobachteten Cytotoxizität zu führen. Diese cytotoxische Wirkung des Pierisins, die sowohl Säugerzellen als auch E. colibetrifft, erschwert die nähere Charakterisierung. Daher wurde für die Darstellung von Pierisin1b ein in vitro Translationssystem genutzt, das auf Insektenzelllysat beruht. Die physiologische Funktion von Pierisin ist bisher weitestgehend ungeklärt. Ob die ADP-Ribosyltransferase in physiologischen Apoptoseprozessen während der Entwicklung des Schmetterlings involviert ist, oder ob Pierisin als Toxin eine einzigartige Verteidigungsstrategie gegen Feinde darstellt, soll in zukünftigen Arbeiten untersucht werden.

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Dr. Albert Braeuning aus Tübingen erhält den Sanofi-Aventis-Preis 2011 der DGPT für das beste Poster aus dem Bereich Toxikologie. 

Dr. Albert Braeuning vom Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Eberhard-Karls-Universität Tübingen erhält mit seiner Arbeit zu: "Die Geschlechts-spezifische Interaktion von β-Catenin- und CAR-abhängiger Signaltransduktion bei der Regulation der Proliferation in der Mausleber" den Preis der DGPT für das beste Poster. Dieser Preis wid von der Firma Sanofi-Aventis gespendet.

 Kurzfassung der Arbeit: 

• In der Mausleber interferieren sowohl die Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs als auch die Fremdstoff-induzierte Aktivierung des Rezeptors CAR (constitutive androstane receptor) mit der Expression Fremdstoff-metabolisierender Enzyme sowie mit der Proliferation von Hepatozyten. Eine mögliche Interaktion beider Signalwege wurde an transgenen Mäusen mit Hepatozyten-spezifischem Knockout von β-Catenin untersucht, die mit zwei verschiedenen Aktivatoren von CAR, Phenobarbital und 1,4-bis[2-(3,5-dichloropyridyloxy)]-benzene (TCPOBOP), behandelt wurden. Unabhängig vom Geschlecht der Tiere reduzierte das Fehlen von β-Catenin die CAR-abhängige Induktion des Fremdstoff-Metabolismus. Außerdem wurde die CAR-vermittelte Proliferation unterdrückt, jedoch nur in männlichen Tieren. Im Gegensatz dazu war die Hepatozyten-Proliferation nach Aktivierung von CAR in β-Catenin-defizienten Weibchen höher als in Wildtyp-Tieren. Es konnte gezeigt werden, daß die maximale Induktion der Proliferation in weiblichen Knockout-Tieren Östrogen-abhängig ist, mit der Überexpression des Transkriptionsfaktors FoxM1 einhergeht und mit einer verstärkten Aktivierung der FoxM1-regulierenden Signalwege über die Kinase p90RSK verknüpft ist. Die Arbeit zeigt, daß geschlechtsspezifische Faktoren bestimmen, ob β-Catenin einen pro- oder anti-proliferativen Effekt nach Stimulation von CAR vermittelt. Darüber hinaus zeigen die Daten, daß die Regulation Fremdstoff-metabolisierender Enzyme durch CAR keine gute Vorhersage über die induzierte Proliferations-Wirkung liefert.

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Dr. Petra Nicken erhält den Preis für den besten Kurzvortrag zumThema: "Efflux of 2-amino-1-phethy-6-phylimidazo [4,5-b] pyridine (PhiP) in thecolon"

Dr. Petra Nicken hat Veterinärmedizin an der Tierärztlichen Hochschule Hannover (TiHo) und der Universität Zürich studiert und approbierte 2002 zur Tierärztin. Ihre Doktorarbeit hat sie bei Prof. Dr. Leeb an der TiHo angefertigt, für die ausgezeichnete Dissertation erhielt sie den Erich-Aehnelt-Gedächtnispreis. Seit 2005 ist sie wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Abteilung Lebensmitteltoxikologie des Instituts für Lebensmitteltoxikologie und Chemische Analytik der TiHo, welches seit 2008 unter der Leitung von Prof. Dr.Steinberg steht. Ebenfalls 2008 erfolgte die Anerkennung zur Fachtierärztin für Molekulargenetik und Gentechnologie.

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