Diese Stellungnahme stützt sich insbesondere auf die vorangegangenen ausführlichen Stellungnahmen des Center for Devices and Radiological Health der U.S. Food and Drug Administration (1), des Center forthe Evaluation of Risks to Human Reproduction des National Toxicology Program (2) und den Entwurf eines Risk Assessment Reports der EU für DEHP von 2000 (3). Ebenfalls herangezogen wurde einevon Schulte-Hermann und Parzevall im Auftrag des österreichischen Ministeriums für Soziale Sicherheit und Generationen verfasste Stellungnahme (4).

Expositionsquellen

Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) wird als Weichmacher bei der Herstellung von Kunststoffen aus Polyvinylchlorid (PVC) verwendet. Weich-PVC enthält je nach Spezifikation 20 bis 80% DEHP.Es wird nicht kovalent an das PVC gebunden und kann ausgasen bzw.ausgewaschen werden. Als Expositionsquellen für den Verbraucher kommen Innenraumluft (Ausgasen aus Fußböden und Einrichtungsgegenständen), Nahrung, Verpackungsmaterial, Trinkwasser und Bedarfsgegenstände (z.B. PVC-Handschuhe, Kinderspielzeug, Babyartikel) in Betracht. Eine zusätzliche bedeutsame Expositionsquelle sind Medizinprodukte, insbesondere Schlauchmaterial. Demnach kann der Aufnahmeweg inhalativ,oral, dermal und intravenös sein. Besonderen Anlass zur Sorge gibt die mögliche DEHP-Belastung aus Medizinprodukten für die Patienten in Früh- und Neugeborenenstationen. Die wichtigsten DEHP-Quellen bei dieser Patientengruppe sind Schlauchmaterialien für Ernährung, Beatmung, extrakorporale Membranoxygenation (ECMO) und Infusionen (*1).

Die Angaben zur Expositionshöhe in der wissenschaftlichen Literatur schwanken. Das Ausmaß der Auswaschung aus PVC-Beuteln und Schlauchmaterial hängt von der Lagerungs- und Anwendungsdauer, von der Temperatur, vom Schütteln des Mediums und insbesondere von der Zusammensetzung des Mediums ab. DEHP ist lipid löslich und wird von fetthaltigen Lösungen in erheblichem Umfangaus dem Kunststoffmaterial des Schlauches herausgelöst, während rein wäßrige Lösungen ein geringeres Problem darstellen. Eine Reihe von Arzneimitteln verstärkt die Auswaschung (*2).In verschiedenen Studien ergaben sich für Vollblut Mittelwerte zwischen 40 und 80 mg/L (in 1) Der höchste publizierte Wert für DEHP in Erythrozytenkonzentraten betrug 174 mg DEHP/l(in 5), Mittelwerte aus verschiedenen Studien lagen zwischen 14 und 40 mg/L (in 1). Im Plasma wurden Mittelwerte zwischen 5 und 475 mg DEHP/L gefunden (1); der höchste publizierte Wert war <890 mg/L (in 5). Berechnungen für einzelne medizinische Eingriffe ergeben folgendes Bild: Für Bluttransfusionen bei Neugeborenen werden DEHP-Belastungen zwischen 1 und 4 mg/kg Körpergewichtpro Eingriff genannt (6). Im Risk Assessment Report der EU (3) wird ein Wert von 1,7 mg/kg Körpergewicht pro Tag für Bluttransfusionen angenommen. Nach 3 (10) Tagen ECMO wurde von Shneider et al. (7) die Belastung mit 42 (140) mg DEHP/kg Körpergewichtgleich 14 mg/kg Körpergewicht und Tag angegeben; die Berechnungen von Karle et al. (8) kamen mit 5-10 (15-35) mg/kg Körpergewicht für 3 (10) Tage ECMO auf Belastungen, die eine Größenordnung niedriger liegen. Karle et al. (8) fanden keine Freisetzung, wenn heparinbeschichtete Schläuche verwendet wurden. In einer experimentellen Arbeit zur Auswaschung mit typischen Lösungen zur parenteralen Ernährung, Blutprodukten und Infusionen rechneten kürzlich Loff et al. (9) die Belastung eines Frühgeborenen auf mindestens 10 mg pro Tag hoch (*3). Durch Hydrolyse zum Monoethylester entsteht der aktive Metabolit Monoethylhexylphthalat (MEHP), der zumindest für die testikulären Wirkungen von DEHP das eigentliche Wirkprinzip darstellt (10). Diese Hydrolyse kann durch Darmlipasen effizient katalysiert werden,so dass bei oraler Applikation neben DEHP auch bedeutende MengenMEHP aufgenommen werden. Die Spaltung durch Plasmaenzyme währendder i.v.Applikation verläuft wesentlich langsamer; MEHP kann auch in vitro aus ausgewaschenem DEHP entstehen. In Blutprodukten wurden zwischen 0 und 22,5 Mikrogramm MEHP/mL gefunden (in 1). Die unterschiedliche Freisetzung des aktiven Metaboliten MEHP beioraler und parenteraler Verabreichung gibt zu der Vermutung Anlass,dass die MEHP-Belastung und somit die Empfindlichkeit bei einer parenteralen DEHP-Zufuhr geringer ist als bei einer oralen DEHP-Zufuhr.Verwertbare Befunde zur Bildung von MEHP beim Menschen liegen nicht vor; bei der Weiterverstoffwechslung von MEHP bestehen Unterschiedezu Nagern (10,11), deren Bedeutung für die Bioverfügbarkeitdes Metaboliten jedoch unklar ist.

Toxikologie

Verwertbare Daten aus Fallbeschreibungen oder epidemiologischen Studien zur Toxizität von DEHP bei wiederholter Verabreichungliegen für den Menschen nicht vor. Ergebnisse tierexperimenteller Untersuchungen geben jedoch Anlass dazu, mögliche Gesundheits gefahren auch für den Menschen in Betracht zu ziehen.

Die Testes sind das empfindlichste Zielorgan der Toxizität von DEHP. Betroffen ist die Sertolizelle und damit auch die Spermiogenese. Zahlreiche tierexperimentelle Untersuchungen belegen einen dosisabhängigen adversen Effekt von DEHP auf den Hoden und auf die männliche Fertilität (zusammengestellt in 1,2,3,4). Bei hoher Dosierung und langer Anwendungsdauer waren die testikulären Schäden nicht reversibel (13). Der in dem Risk assessment-Entwurf der EU (3) und der Stellungnahme von Schulte-Hermann und Parzefall(4) zu Grunde gelegten NOAEL-Wert (no observed adverse effectlevel, Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung im Tierexperiment) von 3,7 mg/kg Körpergewicht/Tag für die testikuläre Schädigung ist einer von Poon et al. 1997 publizierten oralen 90 Tage-Studie an jungen Sprague-Dawley Ratten entnommen, die unter vergleichbaren Bedingungen wie eine Guideline-Studie durchgeführt wurde (14). Darin wurde eine Vakuolisierung der Sertolizellenbei 37,6 mg DEHP/kg Körpergewicht/Tag (LOAEL, lowest observedadverse effect level, niedrigste Dosis, bei der schädliche Wirkungen im Tierexperiment beobachtet wurden) und eine Atrophieder Samenkanälchen mit komplettem Verlust der Spermiogenesebei 376 mg DEHP/kg Körpergewicht/Tag gefunden; bei 3,7 mg DEHP/kg Körpergewicht/Tag wurden keine adversen Effekte beobachtet.

Wochen erhielten, zeigten nur geringfügige Veränderungenin den Testes. Die Validität dieser Nagerstudie ist hinsichtlichder tatsächlich aufgenommenen Dosis in Zweifel gezogen worden.Argumente sind das Fehlen von Angaben zur Zubereitung und zumVerbrauch des Trinkwassers sowie die Tatsache, dass bei den Muttertierenerhöhte Lebergewichte gefunden wurden, was auf eine höhereeffektive Dosierung als angegeben hinweist. Wegen ihrer Mängelwird diese Studie von FDA, NTP und EU nicht für die Risikoabschätzungherangezogen; sie dient aber als Hinweis auf Hodenschädigungendurch DEHP gerade bei sehr jungen Tieren.

Eine Multigenerationenstudie ist das geeignete Studiendesignzur Erfassung der Sensitivität dieser Altersgruppe. Zwar imitiert eine solche Studie nicht genau das Expositionsszenarioin der Früh- und Neugeborenenstation, nämlich die direkte Belastung des Jungtieres gegenüber großen Mengen DEHP; zudem kann die pränatale Exposition während der Reifung der Testes und der Reifezustand der Testes bei den Jungtieren nicht ohne Weiteres auf die neonatologischen Patienten übertragen werden. über die indirekte prä- und postnatale Belastung wird aber der vermutlich sensitivste Zeitraum mit erfasst. Kürzlich wurde von der Firma BASF eine nach OECD-Richtlinien angelegte Multigenerationenstudie an Ratten zu Ende geführt (Schillinget al., unveröffentlicht). Diese Studie ergibt nur für die höchste verabreichte Dosierung von ca. 1000 mg/kg Körpergewicht/TagDEHP-bedingte Effekte, nämlich fortgeschrittene Stadien vontubulärer Atrophie in den Hoden und Aspermie in den Nebenhodenbei einem Teil der Tiere der F0- und F1-Generation sowie ein verringertes Hodengewicht in den Würfen der F2-Generation; der NOAEL liegt damit bei der nächst niedrigeren Dosierung von ca. 340 mg/kgKörpergewicht /Tag. Die Gründe für den um 2 Größenordnungen höheren NOAEL-Wert im Vergleich zu der Studie von Poon etal. (14) liegen nicht auf der Hand. Der NTP-CERHR-Report (2) wägt die Ergebnisse der Vorstudie zu Schilling et al. gegen die der Studie von Poon et al. (14) gegeneinander ab und kommt nicht zueiner Erklärung der Differenz; nach Heranziehen einer Studie an der Maus (17), die einen NOAEL von 14 mg/kg KörpergewichtTag ergab, nimmt dieses Expertengremium einen NOAEL im Bereich3,7 ? 14 mg/kg Körpergewicht /Tag an. Auch nach unserer Auffassung muss bei der Wichtung berücksichtigt werden, dass der von Schilling et al. angegebene Wert am oberen Rand aller in Rattenstudien bisher gefundenen Werte liegt (*4).
Wegen der höheren Freisetzung von MEHP liegen gute Gründe für die Annahme einer höheren Empfindlichkeit gegenüber DEHP bei oraler verglichen mit parenteraler Gabe vor. Daher hat es das Center for Devices and Radiological Health der U.S. Foodand Drug Administration (CDRH-FDA) (1) als geboten angesehen, nur tierexperimentelle Studien mit der klinisch relevanten parenteralen Applikation für die Ableitung eines NOAEL-Wertes zu verwenden. Zu diesem Applikationsweg liegen relativ wenige Studien vor, von denen das Gremium drei für die Bewertung heranzieht. Sjöberget al. (18) wiesen nach sechs i.v.-Gaben von 500 mg/kg Körpergewicht jeden zweiten Tag an zu Versuchsbeginn 40 Tage alte Ratten elektronenmikroskopisch Läsionen der Sertolizellen und der Spermatozoen nach. Die nächst niedrigere Dosis war 50 mg/kg Körpergewicht, rechnerisch ergibt sich also ein NOAEL von 25 mg/kg Körpergewicht/Tag.Eine weitere Studie (19, zitiert nach 1) findet bei Behandlung von Ratten an den postnatalen Tagen 3-21 mit 62 mg/kg Körpergewicht/Tagkeine histologischen Auffälligkeiten. In einer dritten Studie (20, zitiert nach 1) wird über histologische Veränderungenan Samenkanälchen und Keimepithel bei zu Versuchsbeginn 3-5Tage alten Ratten nach einer 3 wöchigen Behandlung mit 300mg/kg Körpergewicht/Tag berichtet; der NOAEL war 60 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Speziesunterschiede und übertragbarkeit der tierexperimentellen Befunde auf den Menschen unter mechanistischen Gesichtspunkten

Testikuläre Effekte von DEHP wurden bei Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hamstern und Frettchen nachgewiesen. An Primatenwurde diese toxische Wirkung bisher nicht beschrieben. Dabei muss allerdings berücksichtigt werden, dass Jungtiere, die altersmäßigden Patienten auf neonatologischen Stationen entsprächen, nicht untersucht wurden. In einer Studie an Marmosets wurde anzu Versuchsbeginn 12-15 Monate alte (d.h.pubertierende) Tiereüber 90 Tage bis zu 2500 mg DEHP/kg Körpergewicht/Tagper Schlundsonde verabreicht (21). Rhodes et al. (22) behandelten 12-18 Monate alte Marmosets über 14 Tage entweder mit 2000mg DEHP/kg Körpergewicht/Tag per Schlundsonde oder mit 1000mg DEHP/kg Körpergewicht/Tag intraperitoneal. In einer Studiean 2jährigen (präpubertären) Cynomolgusaffen betrugdie Versuchsdauer 14 Tage; 500 mg/kg Körpergewicht/Tag wurden per Schlundsonde verabreicht (23). Die niedrige Empfindlichkeitvon Primaten könnte pharmakokinetisch bedingt oder mitbedingt  sein; bei Marmosets und Cynomolgusaffen wurde eine geringere Bioverfügbarkeitvon DEHP (10 ? 20 %) gefunden als bei Ratten (21). Auf pharmakodynamischerEbene ist zu berücksichtigen, dass Ratten gegenübereiner Reihe anderer hodentoxischer Stoffe eine höhere Empfindlichkeit aufwiesen als andere Spezies (zusammengestellt in 1).

Daten über das Auftreten testikulärer Schädenbei Menschen, bei denen in der Neugeborenenperiode Behandlungen mit Schlauchmaterial aus Weich-PVC durchgeführt wurden, sind bisher nicht erhoben worden. Eine Risikoabschätzung für den Einsatz von Weich-PVC in der neonatologischen Intensivstation kann sich daher nur auf die publizierte Information aus Tierversuchen stützen. Bei der Diskussion einer Übertragbarkeit der tierexperimentellen Befunde auf den Menschen ist die Frage anzusprechen, ob es Unterschiede im Wirkungsmechanismus von DEHP zwischen den Versuchstieren, bei denen die Substanz Hodenschädigungen hervorrief, und dem Menschen gibt, die eine Übertragung der Daten aus dem Tierversuch ausschließen oder eine geringere Empfindlichkeit des Menschen nahe legen.

DEHP ist ein Agonist am Peroxisomen-Proliferator-aktivierenden Rezeptor alpha (PPAR-alpha). Speziesunterschiede in der Dichte und Funktionalität von PPAR-alpha spielen derzeit eine entscheidende Rolle bei der Diskussion zur krebserzeugenden Wirkung von DEHP und anderen Phthalaten.

PPAR sind liganden aktivierte Transkriptionsfaktoren aus der Familie der nukleären Rezeptoren, die als heterodimere Komplexe mit dem Retinoid-X-Rezeptor-alpha (RXR-alpha) an Peroxisomen-Proliferator-responsive Elemente (PPRE) in der Promotorregion unterschiedlicher Gene binden und die Ablesung dieser Gene aktivieren. Einige der von PPAR-alpha regulierten Gene kodieren für Enzyme der beta-Oxidationvon Fettsäuren in den Peroxisomen. Mit der Induktion peroxisomalerEnzyme geht insbesondere in der Nagerleber eine Proliferationder Peroxisomen einher. Der aktivierte PPAR-alpha interferiert außerdem mit zentralen Signaltransduktionswegen und nimmt auf diese Weise Einfluss auf Prozesse der Proliferation. An Leberzellen vom Menschen wurde eine Peroxisomenproliferation in vitronicht beobachtet (24). Auch in der Leber von Patienten, die über Jahre Fibrate zur Lipidsenkung erhielten, ist die Evidenz für eine Peroxisomen proliferation schwach (25,26). Die Dichte an PPAR-alpham RNA in Hepatozyten vom Menschen wurde mit 10% derjenigen im Rattenhepatozyten angegeben (27). Bei Ratte und Maus korreliert die Peroxisomenproliferation mit einer hepatokarzinogenen Wirkung. Die gewichtete Datenlage erweist DEHP dabei als nicht genotoxisch. Vielmehr wird die krebserzeugende Wirkung als Tumorpromotion aufgefasst. Es wird vielfach angenommen, z.B. von IARC (28), dass Peroxisomenproliferation und Tumorpromotion über die Wirkung auf den PPAR-alpha kausal zusammenhängen. Diese Interpretation stützt sich auch auf Befunde an PPAR-alpha-/- Mäusen, bei denen DEHP weder Peroxisomenproliferation noch Leberkrebs hervorrief. Daraus wird geschlossen, dass für DEHP in einer Spezies wie dem Menschen, in dem die Substanz keine Peroxisomenproliferation hervorruft, eine krebserzeugende Wirkung nicht erwartet werden muss. Epidemiologische Studien an mit Fibraten,die ebenfalls als Liganden des PPAR-alpha wirken, behandelten Patienten weisen kein erhöhtes Krebsrisiko aus, werden allerdings von einigen Kommentatoren als nicht hinreichend aussagekräftig eingeschätzt (26,29).

Die Annahme einer prinzipiellen Insensitivität des Menschen für die krebserzeugende Wirkung von Peroxisomenproliferatorenist nicht unumstritten (3,30). Es wird argumentiert, dass eine kausale Beziehung zwischen Peroxisomenproliferation und Hepatokarzinogenität nicht bestehen muss, sondern dass wachstumsfördernde Wirkungenparallel zu der Peroxisomenproliferation, aber unabhängigvon ihr, existieren können, die durch die PPAR-alpha-regulierteExpression von Proteinen mit bekanntem Einfluss auf Zellproliferationund Apoptose oder auch durch einen PPAR-alpha? unabhängigen Mechanismus ausgelöst werden. Dass beim Menschen Wirkungen von "Peroxisomenproliferatoren" unabhängig von einer Peroxisomenproliferation auftreten, wird ja ohnehin an der erfolgreichen Lipidsenkung bei mit Fibraten behandelten Patientendeutlich, die auf eine PPAR-alpha-regulierte Induktion von Enzymendes Triglyzerid- und Cholesterintransports zurückgeführt wird. Das Versagen der Wirkung auf das peroxisomale Kompartimentder Leber beim Menschen wird auch mit funktionell inaktiven PPRE im Promotor humaner Gene in Zusammenhang gebracht, die allerdings bisher nur bei der Acyl-CoA-Oxidase, einem Enzym der beta-Oxidation, nachgewiesen wurden (31). In Betracht gezogen werden müssen auch Hinweise auf interindividuelle Empfindlichkeitsunterschiede des Menschen für "Peroxisomenproliferatoren", die aus einer 10 fachen Variation der Abundanz von PPAR-alpha mRNA in der menschlichen Leber und aus dem Auftreten von abweichenden Sequenzen im PPAR-alpha-Gen (27) abgeleitet werden.

Der Mechanismus der testikulären Schädigung durch DEHP ist nicht aufgeklärt. Schultz et al. (32) wiesen PPAR-alpha-Immunreaktivität in Leydig-Zellen, Samenepithelzellen und Keimzellen verschiedener Stadien im Hoden des erwachsenen Menschen nach. Da mehr Keimzellstadien PPAR-alpha-positiv sind als beider Ratte, nehmen diese Autoren eine wichtigere Rolle des Rezeptorsin der Spermatogenese des Menschen als der Ratte an. Befunde an PPAR-alpha -/- Mäusen (33) zeigen, dass der Rezeptor nicht obligat für die Fertilität der Maus ist; über seine Rolle für die Fertiliät des Mannes ist nichts bekannt. Ergebnisse von Ward et al. (34), die in DEHP-behandelten PPAR-alpha-/- Mäusen zwar keine Leberschäden, jedoch toxische Läsionen in Testes und Nieren demonstrierten, sprechen gegeneine obligate Rolle des PPAR-alpha bei der Hodenschädigung. Das Auftreten der testikulären Effekte war allerdings in den PPAR-alpha -/- Mäusen verzögert gegenüberden PPAR-alpha +/+ Mäusen, so dass angenommen werden muss, dass ein PPAR-alpha-abhängiger- Mechanismus mitbeteiligt ist. Für die Bewertung des Wirkungsmechanismus hinsichtlichder Toxizität am Hoden beim Menschen müssen ähnliche Überlegungen angestellt werden wie für die krebserzeugende Wirkung an der Leber: Sowohl ein PPAR-alpha-abhängiger als auch ein PPAR-alpha-unabhängiger Mechanismus der Hodenschädigung kann beim Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Schlussfolgerungen

Bei der beschriebenen Datenlage ist nicht auszuschließen, dass die bei Ratten und Mäusen beobachteten Hodenschädigungen durch DEHP auch beim Menschen auftreten können. Dabei gibt angesichts der beim Nager nachgewiesenen Altersabhängigkeit der Empfindlichkeit und angesichts der Expositionshöhe insbesondere die Behandlung von Früh- und Neugeborenen mit Material aus DEHP-haltigem Weich-PVC Anlass zur Besorgnis. Die Ableitung eines zuverlässigen NOAEL-Wertes ist nach Auffassung der Beratungskommission aus den vorliegenden Daten nicht möglich. Von den internationalen Gremien, die sich zu dem Problem geäußert haben, sind unterschiedliche Wege des Versuchs einer Quantifizierung des Risikos eingeschlagen worden:

In Tab.1 wurden drei in der Literatur angegebene NOAEL-Werte,1) der aus der Poon-Studie (14) abgeleitete NOAEL-Wert von 3,7mg/kg Körpergewicht/Tag, 2) der von der FDA (1) angenommene NOAEL-Wert von 60 mg/kg Körpergewicht und Tag und 3) deraus der Schilling-Studie (Schilling, unveröffentlicht) abgeleitete NOAEL-Wert von 340 mg/kg Körpergewicht/Tag benutzt, um MOS-Wertebei unterschiedlichen Expositionsszenarien, die dem Papier derEU (3) entnommen sind, zu berechnen.

Tab.1: Ableitung von Sicherheitsabständen (MOS) zwischen NOAEL- Werten aus Tierversuchen und tatsächlicher Expositiondes Menschen (in Anlehnung an (3))

Danach liegt der Sicherheitsabstand (MOS) für eine testikuläre Schädigung bei Langzeit-Hämodialysepatienten zwischen 0,6 und 51. Für Früh- und Neugeborene wurde eine Berechnung für das Szenario Bluttransfusion nach den Expositionsannahmen im Entwurf der risk Assessment Reports des EU (3) von 1,7 mg/kg Körpergewicht/Tag durchgeführt; es ergab sich ein Sicherheitsabstand(MOS) zwischen 1.1 und 94. Geht man davon aus, dass die Patientenin der neonatologischen Intensivstation außer bei Bluttransfusionenauch bei ECMO und totaler parenteraler Ernährung gegenüber DEHP exponiert sind, so läge für diese Patientengruppe vor allem für sehr kleine Frühgeborene - der MOS für begrenzte Zeiträume von Tagen bis Wochen unter ungünstigen Annahmen unter 1 und unter Zugrundelegung des höchsten in der Literatur angegebenen NOAEL-Wertes (Schilling, unveröffentlicht)noch unter 100.

Aus dieser Datenlage läßt sich wegen des vorhandenen Risikos für die Patienten der neonatologischen Intensivstationdurch die Benutzung von DEHP-haltigem Weich-PVC ein dringender Handlungsbedarf ableiten. Nach Ansicht der Beratungskommission muss für die Anwender auf den Früh- und Neugeborenenstationen transparent werden, ob alternatives Plastikmaterial mit der für den Einsatz an Früh- und Neugeborenen zu fordernden technischen Qualität und toxikologischen Unbedenklichkeit verfügbar ist, und wenn dies nicht der Fall ist, ob derartiges Material von der Industrie zügig entwickelt werden kann.

Literatur

1. Center for Devices and Radiological Health U.S: Food andDrug Administration (2001): Safety Assessment of Di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) Released from PVC Medical Devices.

2. National Toxicology Program, U.S: Department of Health andHuman Services, Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction(2000): NTP-CERHR Expert Panel Report on Di(2-ethylhexyl)phthalate.

3. EU Final Draft (December 2000): Risk Assessment Bis(2-ethylhexyl)phthalate.

4. Schulte-Hermann R, Parzefall W (2001): A comprehensive literaturereview and toxicological risk assessment of possible effects onreproduction of di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) and its metabolitesfrom PVC-containing medical devices. Prepared for the AustrianMinistry for Social Security and Generations.

5. Huber WW, Grasl-Kraupp B, Schulte-Hermann R (1996): Hepatocarcinogenicpotential of di(2-ethylhexyl)phthalate in rodents and its implicationson human risk. Crit Rev Toxicol 26: 365-481.

6. Sjöberg PO, Bondesson UG, Sedin EG, Gustafsson JP (1985):Exposure of newborn infants to plasticizers. Plasma levels ofdi-(2-ethylhexyl)phthalate and mono-2-ethylhexyl)phthalate duringexchange transfusion. Transfusion 25: 424-428.

7. Shneider B, Schena J, Truog R, Jacobson M, Kevy S (1989):Exposure to di(2-ethylhexyl)phthalate in infants receiving extracorporalmembrane oxygenation. N Engl J Med 320: 1563.

8. Karle VA, Short BL, Martin GR, Bulas DI, Getson PR, LubanNLC, O'Brien AM, Rubin RJ (1997): Extracorporeal membraneoxygenation exposes infants to the plasticizer, di(2-ethylhexyl)phthalate.Crit Care Med 25: 696-703.

9. Loff S, Kabs F, Witt K, Sartoris J, Mandl B, Niessen KH,Waag KL (2000): Polyvinylchloride infusion lines expose infantsto large amounts of toxic plasticizers. J Pediatr Surg 35: 1775-1781.

10. Sjöberg P, Bondesson U, Gray TJB, Plöen L (1986):Effects of di-(2-ethylhexyl)phthalate and five of its metaboliteson rat testis in vivo and in vitro. Acta Pharmacol Toxicol 58:225-233.

11. Albro PW, Corbett JT, Schroeder JL, Jordan S, MatthewsHB (1982): Pharmacokinetics, interactions with macromoleculesand species differences in metabolism of DEHP. Environ HealthPerspect 45: 19-25.

12. Dirven HAAM, van den Broek PHH, Peeters MCE, Peters JGP,Mennes WC, Blaauboer BJ, Noordhoek J, Jongeneelen FJ (1993): Effectsof the peroxisome proliferator mono(2-ethylhexyl) phthalate inprimary hepatocyte cultures derived from rat, guinea pig, rabbitand monkey. Biochem Pharmacol 45: 2425-2434.

13. Moore MR (1996): Oncogenicity study in rats with Di (-2ethylhexyl)phthalateincluding ancillary hepatocellular proliferation and biochemicalanalyses. Corning Hazleton Incorporated (CHV), 9200 Leesburg Pike,Vienna, Virginia 22182-1699. Loboratory Study Identification:CHV 663-134; Sponsor: Eastman Chemical Company, First AmericaCenter, P.O. Box 1994 Kingsport, Tennessee 37662-5394, zitiertnach (3)..

14. Poon R, Lecavalier P, Mueller R, Valli VE, Procter BB,Chu I (1997): Subchronic oral toxicity of di-n-octyl phthalateand di(2-ethylhexyl)phthalate in the rat. Food Chem Toxicol 35:225-239.

15. Li LH, Jester WF, Orth JM (1998): Effects of relativelylow levels of mono-(2-ethylhexyl) phthalate on cocultured Sertolicells and gonocytes from neonatal rats. Toxicol Sci 153: 258-265.

16. Arcadi FA, Costa C, Imperatore C, Marchese A, RapidisardaA, Salemi M, Trimarchi GR, Costa G (1998): Oral toxicity of bis(2-ethylhexyl)phthalateduring pregnancy and suckling in Long-Evans rat. Food Chem Toxicol36: 963-970.

17. Lamb JC (1987): IV. Reproductive effects of four phthalicacid esters in the mouse. Toxicol Appl Pharmacol 88:255-269.

18. Sjöberg P, Lindquist NG, Montin G, Plöen L (1985):Effects of repeated intravenous infusions of the plasticizer di-(2-ethylhexyl)phthalate in young male rats. Arch Toxicol 58: 78-83.

19. Baxter (2000) Report No TP062830535: Histopathologicalevaluation of testes from neonatal male rats and rabbits treatedwith saline or approximately 62 mg/kg di(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP) in 4% bovine serum albumin (BSA) during postnatal days3-21 (rats) or 14-42 (rabbits), zitiert nach (1)

20. AdvaMed Study No. 11974 (2001) : 21-day repeat dose malereproductive tract study of di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) administeredeither intravenously or orally to rats starting at neonatal age3-5 days, with satellite recovery group through 90 days of age.

21. Rhodes C, Orton TC, Pratt IS, Batten PL, Bratt H, JacksonSJ, elcombe CR (1986): Comparative pharmacokinetics and subacutetoxicity of di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) in rats and marmosets:extrapolation of effects in rodents to man. Environ Health Perspect65:299-307

22. Kurata Y, Kidachi F, Yokoyama M, Toyota N, Tsuchitani M,Katoh M (1998): Subchronic toxicity of di-(2-ethylhexyl) phthalatein common marmosets: lack of hepatic peroxisome proliferation,testicular atrophy, or pancreatic acinar cell hyperplasia. ToxicolSci 42: 49-56.

23. Pugh G, Isenberg JD, Kamendulis KM, Ackley DC, Clare LJ,Brown R, Lington AW, Smith JH, Klaunig JE (2000): Effects of di-isononylphthalate, di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) and clofibrate incynomolgus monkeys. Toxicol Sci 56:181-188.

24. Bentley P, Calder I, Elcombe C, Grasso P, Stringer D, WiegandH-J (1993): Hepatic peroxisome proliferation in rodents and itssignificance for humans. Chem Toxicol 31: 857-907.

25. Ganning AE, Brunk U, Edlund C, Elhammer A, Dallner G (1987):Effects of prolonged administration of phthalate esters on theliver. Environ Health Perspect 73: 251-258.

26. Ashby J, Brady A, Elcombe CR, Elliott BM, Ishmael J, OdumJ, Tugwood JD, Kettle S, Purchase IF (1994): Mechanistically-basedhuman hazard assessment of peroxisome proliferator-induced hepatocarcinogenesis.Hum Exp Toxicol 13, Suppl 2: S1-S117.

27. Tugwood JD, Aldridge TC, Lambe KG, McDonald N, WoodyattNJ (1996 ): Peroxisome proliferator-activated receptors: structuresand function. Ann N Y Acad Sci 804:252-265.

28. International Association for the Research on Cancer (IARC)(1996): Clofibrate. Gemfibrozil. In: IARC monographs on the evaluationof carcinogenic risks to humans, Some pharmaceutical drugs, vol.66, Lyon.

29. Newman TB, Hulley SB (1996) Carcinogenicity of lipid-loweringdrugs. JAMA 275:55-60.

30. Melnick RL (2001): Is peroxisome proliferation an obligatoryprecursor step in the carcinogenicity of di-(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP)?. Environ Health Perspect 109: 437-442.

31. Woodyatt NJ, Lambe KG, Myers KA, Tugwood JD, Robert RA(1999): The peroxisome proliferator (PP) response element upstreamof the human acyl CoA oxidase gene is inactive among a samplehuman population: significance for species differences in responseto PPs. Carcinogenesis 20: 369-372.

32. Schultz R, Yan W, Toppari J, Völkl A, Gustafsson J-A,Pelto-Huikko M (1999): Expression of peroxisome proliferator-activatedreceptor a messenger ribonucleic acid and protein in human andrat testis. Endocrinology 140: 2968-2975.

33. Lee S-T, Pineau T, Drago J, et al. (1995): Targeted disruptionof the a isoform of the peroxisome proliferator-activated receptorgene in mice results in abolishment of the pleiotropic effectsof peroxisome proliferators. Mol Cellular Biol 15: 3012-3022.

34. Ward JM, Peters JM, Perella CM, Gonzalez FJ (1998): Receptorand nonreceptor-mediated organ-specific toxicity of di(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP) in peroxisome proliferator-activated receptor alpha-nullmice. Toxicol Pathol 26: 240-246.